前言
围绕公司的产品，开展上市后临床研究，生成循证证据，促进公司产品的合理使用是制药企业医学部的重要职责。上市后临床研究的形式多样，由始而终，根据需要验证的研究假说不同，实现的目的不同可以分为临床药理学研究、随机对照研究、观察性研究、药物经济学研究，以及由这些研究结果衍生而来的系统性评价和荟萃分析（Meta Analysis）。近年来注册法规的变化，使得有条件批准上市的案例越来越多，上市后临床研究的重要性大大提高。但是不少医学部的同仁往往缺乏临床研究项目的管理经验，他们更擅长的是临床研究设计、数据统计和挖掘、论文撰写。在大型制药企业，自总部而下，有完备的临床研究质量体系，每个职能、每个流程，甚至每个文档模板都有详细的定义。而且往往有专职的临床研究团队配合，负责临床运营，帮助医学部达成上市后临床研究的目标。对于中小型制药企业、初创型制药企业，不具备这些先天优势，医学部的同仁最好还是懂一些临床研究项目的管理。因此我们在这里分享一些心得，抛砖引玉，供大家参考。
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质量体系
临床研究质量体系是在质量方针的指引下，根据临床研究的过程，制订程序，给出具体工作方法，明确配套的各种资源（包括人、财、物），使临床研究的过程能经济、有效、协调地进行，贯彻质量方针，实现临床研究的目标。我们目前使用的上市后临床研究质量体系始建于2011年，经历了4个版本，不断完善和提高。除了实现上市后临床研究的目标外，我们要求所有公司申办的上市后临床研究符合国家的法律、法规，符合人用药品注册技术国际协调会议-药物临床试验质量管理（international conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use – good clinical practice, ICH-GCP），以受试者的安全为先，确保受试者的权益。现有质量体系下辖5个标准操作程序（standard operating procedure, SOP），分别涵盖上市后临床研究整体管理、机构管理、供应商管理、研究用的药品管理、文档管理。
《整体管理SOP》涉及上市后临床研究审批、立项、前期准备（包括项目启动条件）、研究实施（包括研究者会议）、结束（包括统计分析、报告撰写）等流程，以及药品安全性信息报告、整体的质量控制措施等，构成了整个质量体系的核心。《机构管理SOP》涉及研究机构的选定、启动（包括机构启动条件）、监查、关闭等流程，以及机构合同、结算、研究用物资（包括电脑、打印机、恒温冰箱等）外借等的规定。相比于2011年，我们目前上市后临床研究的执行者不仅涉及公司的内部员工，包括医学事务经理、临床研究项目经理，也包含大量供应商，提供诸如数据管理、随机化系统、统计分析、合同研究组织（contract research organization, CRO）、机构管理组织（site management organization, SMO）、中心实验室、物料供应商、物流供应商等，怎么选（包括比价格、比服务、比质量），我们觉得非常有必要做一个明确的规定，所以我们编制了《供应商管理SOP》。研究用的药品管理的重要性无须我们赘述，我们把最后一个着力点放在文档管理上，制作了大量的模板，规定了机构和公司在文档保管上的职责范围，规定了各种文件的审阅和批准流程。
建立这样的体系是烦琐而复杂的，我们借鉴了同行企业的经验，也借鉴了供应商分享的一些模版，好几批同事前赴后继的努力。但是我们觉得这些努力是非常有必要的，一旦出了问题，从小处而言，研究进度缓慢、数据问题多多、研究结果不可靠，使有条件上市开展的项目无法通过监管机构审查，从大处而言，可能导致受试者健康风险、侵犯受试者隐私。所以我们要求每位从事上市后临床研究的医学部同事，都必须具备质量意识，熟悉本公司上市后临床研究SOP。
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预算管理
上市后临床研究的预算管理涉及整个临床研究周期。上市后临床研究的发起阶段，医学部同仁通常会遇到公司管理层的“灵魂”三问：①这个项目对公司有什么价值？②这个项目需要多少预算? ③这个项目需要多久能完成，即时间表?
对于第1个问题，大家非常有经验，可以讲讲未满足的医学需求，讲讲这个项目可以回答什么科学问题，讲讲研究设计怎么与公司产品相结合，讲讲研究的创新性、可行性，讲讲研究可能会有什么成果产出，讲讲成果对促进公司产品合理使用及改善患者诊疗有什么价值，一般都能轻易应对。但第2个问题就复杂了，不单指经费，也包括人力，即全职员工（full time employee，FTE），或者有价资源（如研究用的药品）。如果与第3个问题纠缠在一起，涉及预算的分配，就更复杂了。新手往往无所适从，预算估计少了，届时不够用，预算估计多了，很难通过审批，或者执行阶段，经常性地被公司财务部挑战：医学部这么不靠谱，要了那么多预算，却没法按进度花掉。
为了不继续踩坑，我们设计了一个标准预算模板。首先根据研究设计，明确哪些地方需要投入资源（如数据管理、随机化系统、研究用的药品、药品标签、药品运输、研究用物料、CRO、SMO、研究机构费用、组长单位费用、研究者会、样本运输、中心实验室、数据统计、研究报告）。然后根据预期入组的患者总数、机构数量、预估的入组难度，规划出时间表，明确从首例患者入组（first patient in, FPI）到末例患者出组（last patient out, LPO）间，研究队列中受试者数量的变化情况。随后参考历史上同类项目的报价数据或者本次询价信息，把供应商的费用按照付费节点填写到模板中。受试者数量的变化信息能帮助我们估计出较为精确的药品和物料消耗情况，合理安排药品和物料的采购和供应，同时也能估计出gon公司全职员工人力数量。最终我们得到一个相对而言，比较完善的预算计划。
在一些服务内容比较复杂的供应商，比如CRO、SMO的比价中，我们的建议是，先建立一套自己的标准工作任务清单，然后请各家供应商去填写，而不是直接拿他们的报价进行比较，因为各家公司的报价体系是千差万别的，没有经验的同事可能看得眼花缭乱，深陷其中，没有头绪。
在上市后临床研究执行的阶段，我们需要密切地关注预算使用情况，督促及时支付费用，以最大限度鼓励研究机构积极入组，做好患者的管理。所以我们安排了助理，协助研究团队管理合同，统计经费支出情况。此外根据项目的进展情况，合理调配人力和有价资源，每季度更新预算计划。总之，我们需要用好公司给予的每一分钱创造出应有的价值。
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进度管理
进度管理是上市后临床研究项目管理的另一个重大挑战，最常见的情形是：项目延误了，甚至严重延误。这种踩坑多了，我们总结出2类主要原因：①对研究的难度估计不足，进度估计得过于乐观。②研究团队的积极性不够，缺乏主动性。
对于第1种情况，我们遇到过好几个经典案例。有些机构的主要研究者一般是教授、主任，在选点访视时说的信心满满的，甚至有的还亲自帮我们算了一笔账：他们省内人口数和新发病率数是多少，他们机构每月有多少门诊量，假设其中有多少比例符合入选/排除标准，然后假设有多少比例能签署知情同意，得出每月有多少受试者可以入组。真正到了执行阶段，这些机构每月能入组1～2个受试者就已经是极限状态了。怎么会这样呢? 原因其实不复杂，因为教授、主任们往往不在临床第一线，他们不清楚就诊患者的实际情况，不清楚研究的操作流程，过于乐观就是难免的了。所以要求我们，选点访视时需要听一下所在机构一线研究者的意见，正确估计入组进度。
对于第2种情况，其中存在客观因素。因为与上市前项目相比，上市后临床研究的观察费标准，是非常非常低的，往往只有前者的20%～30%，但研究设计的复杂性一点都不比上市前项目弱，研究者积极性不高是正常的。我们认为申办方团队的作用非尤为重要，要求：①每个机构必须建立研究者群，医学事务经理、临床研究项目经理、对应的临床监查员（clinical research associate, CRA）和临床协调员（clinical research coordinator, CRC）、CRA和CRC的上级经理必须加入这些群。②临床研究项目经理每2周在每个研究者群里通报一次整个项目入组情况，希望入组较快的机构能够促动入组较慢的机构。③研究者有任何需要在所在机构研究者群里说一下，能立刻得到申办方的响应。④医学事务经理、临床研究项目经理与全体CRA、CRC，包括他们的上级经理，也有一个工作群，作为每2周例会的补充。我们要求机构有任何与受试者相关的事项（包括入组、不良事件、退出）必须第一时间在此工作群中通知我们，然后发出正式邮件。临床研究项目经理每周通过此群，督促CRC了解所在机构入组情况。⑤医学事务经理和临床研究项目经理，必须每季度拜访所有研究机构，与研究者当面沟通，了解入组中存在的困难，探寻申办方需要给予哪些支持和帮助。
除了上述要求外，我们也尝试各种方法加快入组，如及时制作和摆放招募广告，通过招募公司加快患者入组等。2020年疫情爆发后，有研究项目的受试者被封锁在所在城市，无法到研究机构随访，我们积极与机构沟通，说服机构允许受试者就近寻找合适的医院，完成化验检查，并请研究者通过视频，远程对受试者进行了访视，避免了数据的缺失。疫情略有缓解，有的受试者担心去研究机构随访可能在公共交通上被传染，我们积极与公司合规、法务沟通，说服他们同意，我们通过SMO为患者报销额外的包车费用，避免了患者脱落。总之，我们的上市后临床研究团队是一个积极进取、团结协作的团队，我们通过一切可能的方法解决问题，达成预设的研究进度。
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质量管理
前文已对上市后临床研究的质量体系做了介绍，我们要求每位参与研究管理的同事认真学习并贯彻SOP的要求。对于供应商，在启用前，我们也会确认对方存在完备的质量体系，其中涉及服务项目的规范，符合我们公司的质量要求。因此总体的研究质量，相比于2011年，有大幅度的提高。现在我们经常遇到的问题是：如何在预算、进度、质量三者之间达成平衡? 比如临床监查质量口碑好的CRO，自然会昂贵得多，100%的原始数据核对（source data verification, SDV），数据质量更为好一些，但监查成本会大幅增加。所以我们一直在探索“基于风险”的质量管理。
简单地讲，“基于风险”的质量管理就是识别、评估影响质量的风险，对关键性因素，制定针对性防范计划。还是以临床监查为例，我们会要求CRA关注那些关键流程，包括：知情同意签署、随机化、方案要求的干预实施、严重不良事件（serious adverse event, SAE）报告等，对于关键数据，包括受试者入选/排除标准、与主要/次要终点相关数据、SAE数据、治疗终止数据、随机化/盲法编码数据等，做到100%的SDV。而关键数据以外的数据，按一定比例抽取，进行SDV。我们也探索了技术分析的手段，发现和识别正在进行的上市后临床研究中的问题，及时采取纠偏措施。那是一项全国多中心的降压药物临床研究，当时还未应用电子数据采集（electronic data capture, EDC）系统，我们要求CRA定期摘录关键疗效数据，分析后，意外地看到动态血压数据参差不齐，走访医院后我们发现问题出在：各家医院动态血压科室的规程不尽相同，难以确保所有患者都在服药后同一时间点开始血压监测。为了弥补这个漏洞，我们立即修订了方案。这个漏洞是常规的临床监查、数据审核、医学审核无法发现的。近年启动的上市后临床研究已普遍采用EDC系统，这给采用技术分析手段，自动化地识别和发现风险提供了极大的便利。
各类数字化系统的应用也极大地方便了临床研究质量管理。如服务于CRC的临床研究管理系统能够追踪每名受试者的进度，自动计算访视窗口，提醒CRC和研究者，每名受试者当次访视需要完成的事项。当前，CRC人员以刚入行的新手居多，而且人员变更频繁，无法迅速、准确地掌握方案对访视流程的要求，着实是对研究质量的重大挑战。所以我们会偏好那些已经建立电子化管理系统的SMO，要求他们在我们的项目上，应用电子化系统。除此之外电子化的文档管理系统在各类临床研究项目中，已有很多应用。相信不远的将来，可能会出现全流程数字化管理系统，对应于我们的质量管理体系，让我们更为高效地开展上市后临床研究的质量管理。
总结
一项上市后临床研究的成败，往往取决于2个关键要素，即研究设计和项目管理的水平。虽然每家公司的现况和条件存在差异，但是关于上市后临床研究项目管理的原则是相通的，即建立和不断完善质量管理体系，加强预算管理、进度管理，探索和应用新的数字化方法，提升质量管理的水平和效率。希望我们的分享对大家的工作有所帮助，避免踩进我们曾经踩过的坑，顺利地达成上市后临床研究的目标。
作者：王雅杰 雷蕾 张善中
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